A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a doença de fígado mais comum no mundo ocidental. Esteatose hepática é caracterizada pela infiltração de gordura no fígado, na ausência de consumo de álcool. As formas mais leves de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) consistem em esteatose simples (retenção anormal de lipídios no interior das células hepáticas - hepatócitos), podendo evoluir para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que representa uma doença inflamatória hepática deletéria caracterizada por fibrose e cirrose hepática avançada, que em última instância pode resultar em carcinoma hepatocelular e morte. Na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ambiente clínico - acredita-se que são responsáveis por até 90% de todos os casos de com aumento das taxas de enzimas de função hepática em pacientes que não se manifestaram com causas identificáveis de doença hepática (por exemplo, hepatite viral). A deposição anormal de gordura no fígado, em esteato hepatite não alcoólica (EHNA) compreende uma fisiopatologia complexa. No entanto, o que é conhecido acerca do processo é que não há aumento da adiposidade visceral, mais a resistência à insulina, com aumento de ácidos gordos livres (AGL) que é liberado a partir do tecido adiposo. Como não há um grande aumento no tecido adiposo visceral em alguns indivíduos obesos esta contribuição de fat free acids (FFAs) derivados de tecido adiposo é significativa para o desenvolvimento de esteatose hepática. Estas condições definem o cenário para o aparecimento e perpetuação da esteatose no hepática. Fisiopatologia adicional inclui um estado avançado de estresse oxidativo hepático e da peroxidação lipídica, redução de defesas antioxidantes, disfunção mitocondrial precoce e acúmulo de ferro. Associados com esses processos hepáticos anormais ocorre um desequilíbrio na secreção de adipokines e um estado pró-inflamatório crônico. Além disso, as colônias microbianas derivadas do intestino participam na propagação da disfunção hepática (ver a secção sobre o papel das bactérias intestinais na obesidade). Um dos fatores mais importantes que contribuem para o desenvolvimento da esteatose hepática é a resistência à insulina no fígado.
A resistência à insulina (RI), no fígado, está associada com um aumento da produção de glicose hepática uma vez que os efeitos de supressão da insulina sobre a gliconeogênese são prejudicados. O aumento da produção de glicose hepática agrava a hiperglicemia que pode estar presente na obesidade e contribui para a resistência à insulina (RI) na periferia, finalmente resultando em progressão para diabetes tipo 2. A resistência à insulina (RI) periférica ao nível do tecido adiposo é resultado de um aumento no músculo esquelético, os fat free acids (FFAs) que fazem o seu caminho para o fígado. Além disso, a resistência à insulina hepática resulta em aumento da síntese hepática de ácidos gordos que, em seguida, em conjunto com os fat free acids (FFAs) circulantes, servem como precursores para o aumento do acúmulo de triglicerídeos no fígado. A resistência à insulina (RI) hepática é induzida pelo acúmulo excessivo de fat free acids (FFAs). Dentro dos metabolitos dos hepatócitos do processo de re-esterificação incluindo ácidos gordos livres (AGL) de cadeia longa de acil-CoA e diacilglicerol (DAG), se acumulam. O excesso de fat free acids (FFAs) também participa na transferência de várias isoformas da proteína quinase C (PKC), a partir do citosol para o compartimento da membrana. Estas incluem isoformas de PKC-β2 PKC, PKC-δ, e PKC-teta (PKC-θ). O diacilglicerol (DAG) é um potente ativador destas isoformas da proteína quinase (PKC) e a associada à membrana da proteína quinase (PKC) vai fosforilar a parte intracelular do receptor de insulina em resíduos de serina que resultam na diminuição da interação do receptor de insulina com as proteínas de sinalização a jusante, incluindo o substrato receptor da insulina RIS1 e RIS2. A perda de RIS1, RIS2 e interação com o receptor impede a interação com fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e sua ativação subsequente. Além da fosforilação da serina do receptor de insulina (RI), várias proteína quinase C (PKC) têm mostrado fosforilar RIS1 e RIS2 prejudicando ainda mais a capacidade destes substratos de receptores da insulina para associar com o receptor de insulina.
A fat free acid (FFA)- induzida sob-regulação da via sinalizadora de insulina resulta na ativação de várias quinases envolvidas na resposta ao estresse. Estas quinases incluem junto N-terminal kinase (JNK), inibidor do fator nuclear kappa B-quinase beta (IKKβ), e supressores de sinalização-3 citocina (SPE-3). Tal como a proteína quinase C (PKC), a atividade de N-terminal quinase (JNK) é também regulada por fat free acids (FFAs) e é um importante regulador da resistência à insulina (RI). O alvo da ação de N-terminal kinase (JNK) é a Ser307 do RIS-1 e esta fosforilação desempenha um papel importante na progressão da resistência à insulina hepática. A ativação de IKKβ o qual é necessário para a ativação do fator nuclear kappa B (NFkB) pode ter o efeito mais pronunciado sobre as respostas inflamatórias na alavanca. O fator nuclear kappa B (NFkB) é o mais importante fator de transcrição de ativação da expressão de numerosos genes de citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α) cada um dos quais tem sido demonstrado estar envolvido na promoção da resistência à insulina (RI). O fator nuclear kappa B (NFkB) mediador inflamatório dependente produzido em hepatócitos reduzem a sensibilidade à insulina e promovem a lesão hepática.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como Saber Mais:
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Referências Bibliográficas:
Prof. Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra. Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Tanumihardjo SA, Anderson C, Kaufer-Horwitz M, L Bode, Emenaker NJ, Ha AM, Satia JA, Prata HJ, Stadler DD. . Pobreza, obesidade e desnutrição: uma perspectiva internacional reconhecer o paradoxo J Am Diet Assoc . 2.007 ;107 : 1966 -1972; Despres JP. A doença cardiovascular, sob a influência do excesso de gordura visceral. Crítico Pathw Cardiol . 2.007 ; 6 : 51 -59; Despres JP. . Obesidade intra-abdominal: um fator de risco sem tratamento para a diabetes tipo 2 e doença cardiovascular J Endocrinol Invest . 2.006 , 29(suppl 3): 77 -82; Mauriege P, Despres JP, Moorjani S, Prud'homme D, Lamarche B, C Bouchard, Nadeau A, Tremblay A, Lupien PJ. Lipólise abdominal e femoral tecido adiposo e fatores de risco para doenças cardiovasculares em homens.Eur J Clin Invest . 1.993 ; 23 : 729 -740; Jensen MD. É gordura visceral envolvidos na patogênese da síndrome metabólica? Modelo humano. Obesidade . 2.006, 14 (suppl 1): 20S -24S; Despres JP, Lemieux I. A obesidade abdominal e síndrome metabólica .Nature . 2.006 ; 444 : 881-887; Arsenault BJ, Lemieux I, Despres JP, Wareham NJ, Luben R, Kastelein JJ, Khaw KT, Boekholdt SM. . Os níveis de colesterol em pequenas partículas de LDL prever o risco de doença cardíaca coronariana em estudo populacional prospectivo EPIC-Norfolk Eur J coração . 2.007 ; 28 : 2770 -2777; Lamarche B, Tchernov A, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP. Insulina de jejum e os níveis de apolipoproteína B e tamanho das partículas de lipoproteína de baixa densidade como fatores de risco para doença isquêmica do coração. JAMA . 1.998 ; 279 : 1955 -1961.
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